INTERVIU | Medicul oncolog Michael Schenker, despre importanța studiilor clinice și cum eliminăm miturile existente: „Nu numai că nu vorbim de experimente, de cobai, cum tot auzim, ci de o siguranță a pacientului care este maximală”

Există în România concepții potrivit cărora persoana care este înrolată într-un studiu clinic devine doar cobai și nu va avea niciun avantaj. Este o mare greșeală, spune medicul oncolog Michael Schenker, fondator al Centrului de Oncologie și Radioterapie Sfântul Nectarie Craiova, și doar prin campanii de informare putem scăpa de aceste mituri. Nu este ușor însă nici imposibil, iar cel mai bun exemplu este reușita Clinicii în această direcție, prin rezultatele obținute de către pacienții care fac imunoterapie. Despre cât de importante sunt aceste studii, despre ce presupune un trial clinic, despre etapele pe care le parcurge un medicament până ajunge pe piață și despre cât de important este să fii conectat la nou, ca medic și echipa pe care o coordonezi, despre toate acestea am discutat cu dr. Michael Schenker în cadrul unui interviu.

Reporter: Beneficiile acestor studii clinice sunt majore și chiar dacă nu sunt cunoscute la scară largă, la noi în țară, ba mai mult sunt și mituri care au făcut mult rău, se fac pași, în prezent, pentru eliminarea concepțiilor potrivit cărora un studiu clinic te poate pune în pericol, ca pacient. Sunteți optimist?

Michael Schenker, medic primar oncolog, fondator al Centrului „Sfântul Nectarie” Craiova: Din păcate, în România există mituri care trebuie îndepărtate, mituri care au creat un mare deserviciu acestor trialuri clinice internaționale. De exemplu, în SUA, este o mare goană după participarea la aceste studii clinice pentru că americanii știu că este mult mai bine pentru ei să fie tratați într-un trial clinic decât standard. Într-o astfel de activitate, este vorba despre muncă în echipă, mult mai complexă decât cea de rutină. Cert este că siguranța pacientului este maximală. Sunt câteva principii de bază: siguranță extremă pentru pacient, fiecare pacient este tratat în aceste trialuri clinice de fază II, III și IV, respectiv studii clinice cu beneficiu terapeutic cert. Sunt tratați cu cel mai înalt standard de tratament existent astăzi. Trebuie să se știe că orice pacient care participă într-un studiu clinic va beneficia minimal de cel mai bun tratament existent în practica de zi cu zi. Vorbim despre practica de zi cu zi la nivel de Statele Unite, nu la nivel de România.

Rep.: Pe noi ne ajută foarte mult studiile clinice de fază IV. Este adevărat?

M.S.: Pentru noi, de foarte multe ori, studiile clinice de fază IV care sunt studii clinice după aprobarea unui medicament, sunt studii care se fac cu acele medicamente noi, intrate pe piață. Se fac cu un număr mai mare de pacienți pentru a defini mult mai bine profilul de siguranță. Pentru un pacient din SUA, nu este atât de interesant să participe într-un astfel de trial pentru că americanii au acces la medicamente aprobate de către FDA, a doua zi. Noi avem acces la acele medicamente abia după un an și jumătate, doi ani, asta dacă există resursă financiară pentru a acoperi costurile. Ori, asta înseamnă că pentru pacienții din România, acele trialuri clinice de fază IV sunt o șansă extraordinară.

Rep.: Aici, la Sfântul Nectarie, aveți astfel de trialuri?

M.S.: Am avut, în ultimii nouă ani, la Sfântul Nectarie, multe astfel de studii de fază IV. Personal am început activitatea de cercetare clinică în anul 2001, la SCJU Craiova, alături de domnul profesor Bădulescu, iar la Sfântul Nectarie din 2014.

„În Oncologie, sunt câteva particularități cu privire la aceste studii clinice”

Rep.: Este greu să convingeți pacienții?

M.S.: Nu m-am lovit de acest lucru pentru că majoritatea celor care sunt diagnosticați cu o boală oncologică se interesează și chiar vor să afle care sunt variantele de tratament. În Oncologie, sunt câteva particularități cu privire la aceste studii clinice.  Sunt două categorii: studii clinice cu beneficiu terapeutic, cele de fază II, III, IV și studii clinice fără un beneficiu terapeutic cert, respectiv studiile clinice de fază I. Cele de fază I, care din păcate în România nu se fac, în domeniul Oncologic, sunt extrem de importante pentru pacienții noștri. De ce? Pentru că în aceste studii clinice sunt testate pentru prima dată, la oameni, medicamentele nou identificate în laboratoare, medicamente care până la momentul respectiv au fost testate doar în laborator, pe linii celulare, pe animale de laborator și sunt medicamente care nu pot fi administrate decât la pacienți care trebuie să respecte două condiții importante: să nu mai existe o variantă de tratament standard pentru ei, care să le aducă un beneficiu de calitate a vieții sau de supraviețuire și trebuie să fie un pacient la care, din păcate, boala a evoluat și se află într-o etapă în care orice tratament faci, probabilitatea răspunsului este una foarte redusă.

Rep.: Dar trebuie să fie totuși într-o stare cât de cât bună de sănătate, nu?

M.S.: Orice pacient pentru care s-a încheiat tot ce înseamnă terapie standard și care are cât de cât o stare generală bună poate beneficia de participarea într-un astfel de trial clinic de fază I.

Rep.: De ce în România nu avem această posibilitate, de a înrola pacienți în faza I?

M.S.: În România, noi nu avem pentru că nu avem unități de fază I funcționale. Există un demers pentru  a se dezvolta și a funcționa la nivelul institutelor oncologice de la București și Cluj, câte o astfel de unitate de fază I, printr-un parteneriat cu o companie privată, ceea ce este un lucru bun.

„Noi, la Sfântul Nectarie, avem o astfel de structură operațională de fază I, operațională la nivel de resursă umană  și de infrastructură”

Rep.: Luați în calcul și aici, la Clinica Sfântul Nectarie?

M.S.: Noi, la Sfântul Nectarie, avem o astfel de structură operațională de fază I, operațională la nivel de resursă umană  și de infrastructură. M-am lămurit și asupra condițiilor pe care trebuie să le respectăm cu privire la funcționalitate. Am semnat și un contract cu o instituție pentru analize de farmacocinetică și astfel putem continua demersul. Ne dorim să ne autorizăm această unitate de studii clinice de fază I cât mai repede pentru că sunt foarte mulți pacienți care ne vin la consultații și care întreabă de o posibilitate de tratament pentru dumnealor, asta pentru că au epuizat variantele de terapie standard.

Rep.: Ne puteți da un exemplu, când se poate înrola într-o astfel de fază?

M.S.: Un exemplu foarte elocvent este cancerul colorectal metastatic. Ai trei, patru linii de tratament, dar odată ce le termini, nu mai alte variante în cazul în care reapar probleme. Opțiunea de a participa într-un trial clinic de fază I este, în acest caz, extraordinară. Niciodată un medicament care va intra în studii de fază I nu este un medicament pe care îl faci doar de dragul de a-l face. Cu siguranță, compania farmaceutică, unitate ce a investit ca acel medicament să fie adus la acest nivel, clar și-a luat măsuri de precauție să aibă măcar pe unele indicații rezultate. Este un beneficiu și pentru compania farmaceutică și pentru pacient.

„Partea de blocaj a fost rezolvată”

Rep.: Cine poate să participe, ca medic?

M.S.: Orice centru de specialitate care are un minim de dotare prevăzut  poate să participe. Orice medic primar de oncologie este capabil să trateze într-un trial clinic un pacient. Sunt reguli foarte clare, este evident. Se face un curs fără de care nu poți să participi, ai nevoie de o diplomă de certificare a nivelului de cunoștințe. Înainte să ne expire acea certificare, reluăm ciclul și susținem o testare online sau la sediul unei instituții care face astfel de certificări. Nu este chiar pentru oricine, dar nici nu este restricționat. Avem un nou regulament în UE și acesta este marele plus, respectiv eliminarea întârzierilor în aprobarea studiilor clinice care erau în România. Din codași, într-un clasament cu cel mai lung timp de aprobare, chiar și de peste un an, am ajuns în frunte. Se aprobă într-o lună două, maxim, ceea ce este foarte bine. Partea de blocaj a fost rezolvată.

Rep.: Concret, ce pași parcurge un medicament?

M.S.: Procesul de dezvoltare a unui medicament are, în primul rând, fază preclinică, de laborator. După care, un produs care are suficiente argumente pentru a se susține cu mare probabilitate ca fiind un beneficiu într-o indicație, poate intra într-un program clinic, adică de administrare la pacienți. Aceste studii de fază I sunt fără un beneficiu cert. Nu ai voie să introduci într-un astfel de trial clinic un pacient care mai are o resursă de tratament cunoscută, demonstrată că este utilă.  În acest studiu de fază I, sunt două obiective majore: siguranța, cel mai important dintre ele, și eficiența, respectiv stabilirea unei doze optimale pentru fiecare pacient.

Rep.: Câți pacienți pot fi înrolați?

M.S.: În această etapă, nu sunt introduse sute de pacienți, mii de pacienți, ci doar loturi de câte trei până la șase pacienți, în fiecare centru, de exemplu. Pentru fiecare lot se urmărește răspunsul. Se aplică dozele, se fac analize, sunt și aici mai multe reguli. Vezi dacă sunt efecte secundare. Contează enorm să fii responsabil, fapt pentru care aceste doze de fază I se fac pe număr limitat de pacienți pentru că pe fiecare pacient îl urmărești secundă cu secundă…câteva săptămâni, luni, să vezi dacă apare sau nu un efect secundar neașteptat sau din cele așteptate să vezi cât de intense sunt și ce reacții apar. Există un set de reguli care oprește creșterea de doză. Ai tratat un prim lot de pacienți, între 3 și 6, ca număr, de exemplu, cu o doză,  după care crești cu un anumit procent și alți șase pacienți intră în tratament și tot așa până când apar, pentru prima dată, efecte secundare pe care poate le așteptai și vezi ce intensitate au sau efecte secundare neașteptate care pot apărea și pot limita utilizarea medicamentului respectiv. În acest punct, nu mai crești doza, ci rămâi la cea maxim tolerată. Este prima doză înainte de a apărea un efect secundar din cauza căreia s-a oprit progresia ulterioară a dozelor.

„Totul depinde de ce aduce medicamentul în peisajul terapeutic”

Rep.: Se poate trece, în acest moment la faza II?

M.S.: Da. Cu aceste doze cunoscute și cu observațiile cu privire la cum răspund pacienții, se trece la trialul clinic de fază II. Aceasta înseamnă că fie tratezi pacienți care nu mai nicio resursă de tratament, dar tratezi 80-100 de pacienți toți cu acea doză identificată, doză eficientă din fază I, fie tratezi pacienții cu tratament standard plus acel medicament nou. Totul depinde de ce aduce medicamentul în peisajul terapeutic. Aduce ceva nou sau aduce îmbunătățirea tratamentului standard. Pacienții înrolați diferă. La cancerele greu de tratat, pentru care nu sunt progrese miraculoase, pentru acestea poate fi vorba chiar de pacienți cazuri noi.

Rep.: Pacientul poate fi înrolat doar într-un studiu clinic sau te lasă legislația, în caz de recidivă, de exemplu, să îl înrolezi într-un alt studiu, dacă asta l-ar ajuta?

M.S.: Noi avem un domn din București, pacient al Clinicii noastre, deja la a doua participare într-un studiu clinic. Are șase ani de când este la noi, cu un cancer pulmonar metastatic. De o lună de zile a fost înrolat într-un al doilea trial clinic, ceea ce pentru dumnealui este un mare noroc. M-aș bucura să văd că îl ajută cel puțin cât l-a ajutat primul, dacă nu chiar mai bine. Există posibilitatea să te tratezi exclusiv în trialuri clinice. Faci tot tratamentul standard existent obligatoriu plus ceva nou.

Rep.: Urmează faza III. Ce presupune?

M.S.: În această fază, este etapa când identifici câteva indicații clare în cazul medicamentul. Luând exemplul pacientului despre care am vorbit anterior, pentru cancer pulmonar metastatic am avut linia standard de tratament, chimioterapie, de acum 6 ani. A venit la noi în clinică unde a intrat  în tratament de linia II, care a însemnat imunoterapie. Face doi ani, încheie tratamentul, are doi ani și jumătate în care boala „stă jos”, iar acum crește. Este, cu alte cuvinte, un pacient  la care trebuie să începi o linie a treia de tratament pentru că boala a început să evolueze și nu îl poți lăsa așa.

„Am avut și eu șansa și onoarea să semnez un astfel de CSR, curând având numărul cel mai mare de pacienți din lume înrolați într-un trial clinic”

Rep.: Sunt variante?

M.S.: Sunt și standard, dar dumnealui beneficiază de un trial clinic: citostatic standard alături de care se face un nou imunoterapic plus un medicament care potențează efectul imunoterapiei. Indicațiile pentru faza III sunt destul de clare: boală, localizare, stadiu de boală inițial, stadiul actual al bolii și tratamentul făcut până la momentul respectiv. Acestea sunt cele mai importante criterii de eligibilitate. În urma fazei III, agențiile guvernamentale primesc raportul de final de studiu-CSR, semnat de cel puțin un investigator, de regulă cel care a avut cei mulți pacienți înrolați în lume. Am avut și eu șansa și onoarea să semnez un astfel de CSR, curând având numărul cel mai mare de pacienți din lume înrolați într-un trial clinic, cu imunoterapie. Acel CSR se depune de către sponsor la FDA. FDA analizează și dacă rezultatele sunt pozitive pentru indicația respectivă, comparativ cu orice altă variantă standard existentă până la acel moment, atunci ei recomandă punerea pe piață a medicamentului și se trece la o evaluare rapidă a lor pentru cost și condiții de marketare.

Rep.: Este important pasul din faza II spre III. Decisiv, chiar…

M.S.: Din faza II ieșim cu indicație pe un lot de pacienți care au făcut două linii de tratament. Se pare ca imunoterapia este eficientă la acești pacienți, dar trebuie să dovedim. Cum?! Facem o comparație între două loturi de pacienți: lotul tratat standard cu cel mai bun tratament existent și lotul de pacienți care beneficiază de tratamentul aplicat celor din lotul I plus imunoterapie. Dacă lotul doi este dovedit clar cu eficiență semnificativă de la prima analiză interimară, atunci un comitet de evaluare independent de sponsor, de centrele de investigație, compus din experți și oameni din societate evaluează etic rezultatul care se obține. Dacă în cazul primului lot se vede că boala evoluează, trec și pacienții pe tratamentul lotului doi. Nu poți nici să afectezi statistic, dar nici să lași pacientul într-o situație nefavorabilă. Tot ce înseamnă un dezechilibru, din punct de vedere moral, în această fază nu poate să meargă mai departe pentru că sunt reguli foarte stricte care împiedică astfel de practici. Nu numai că nu vorbim de experimente, de cobai, ci vorbim de o siguranță a beneficiului maximal în aceste studii clinice.

Rep.: Cum alegi loturile de pacienți în această fază trei?

M.S.: În faza III se utilizează randomizarea. Noi am avut trialuri clinice de fază III cu randomizare unde din 12 pacienți am avut nouă pe combinația cea nouă și doar trei pe cel mai bun tratament standard existent. Nu am avut o situație defavorizantă. Pentru a ușura cât mai mult condiția de etică se face o randomizare 2:1. Adică pentru fiecare pacient care intră pe brațul standard, în brațul standard plus nou intră doi pacienți. Dacă se înrolează 600 de pacienți, intră 400 pe combinație și 200 de terapia standard. Pentru a te asigura că loturile de pacienți sunt omogene și similare ca și condiții, ca și caracteristici de boală, ca și evoluție, se face această randomizare, dar înainte și o stratificare pe anumite criterii: stadiu de boală, tip histologic, linii de tratament anterior. Aplicația care face împărțirea pacienților într-unul din cele două loturi are aceste chei introduse. Acest criteriu de stratificare este important pentru a evita erorile de statistică. Este important să ai un echilibru cât mai bun între loturi. Când se introduc datele trebuie să fii atent, corect, pentru că de răspunsurile tale depind corectitudinea de derulare a trialului clinic și șansa pacientului de a face ce trebuie. Softul alocă un loc pentru pacient, moment în care primești numărul de cutie de medicație pe care îl ai în contabilitatea farmaciei de studii clinice. Aceste medicamente vin direct din SUA, cu transport special, monitorizate de când ies din laborator, până ajung la noi în frigider.

Rep.: Cum poți să te asiguri că nu au fost probleme în timpul transportului?

M.S.: Au loggere, ca niște stick-uri de memorie, care înregistrează condițiile de transport. În momentul în care primim medicamentul, deschidem rapid cutia, punem medicația în frigider, iar logger-ul este introdus în calculator și trimitem instant datele către o unitate independentă care face monitorizare pe parte de medicație. Dacă se întâmplă ceva în timpul transportului, acel stick ne arată problema, iar noi nu mai folosim medicația.

Rep.: Vi s-a întâmplat?

M.S.: S-a întâmplat să avem medicație în carantină. Au fost veri cu temperaturi foarte ridicate și am avut săptămâni cu trei, patru transporturi când s-a depășit cu un grad, un grad și jumătate limita superioară a intervalului. Imediat ce am introdus stickul și am trimis datele, este un program automat care arată traseul. Primim mesaj de îndată și telefon pentru a confirma că acea medicație este carantinată. Sunt lucruri stricte. Se poate decarantina o medicație doar dacă, în urma analizelor efectuate de către sponsor, se demonstrează că o variație de un grad și jumătate, pentru o perioadă de cinci ore, de exemplu, nu a influențat medicația. Pentru a nu exista discuții, sponsorii preferă retragerea acelor flacoane și trimit altele instant.

Rep.: În fază IV la câți pacienți poți ajunge?

M.S.: În momentul în care ai înregistrat un medicament pe piață, pentru comercializare, în urma unui studiu de fază III, cu 600-700 de pacienți, se cer mai multe date de siguranță, mai multe date despre potențiale efecte secundare. Dacă despre eficiență lucrurile sunt dovedite, se va reverifică totul, în faza patru, pe 3.000-4.000 de pacienți. Aici nu mai este randomizare. Toți pacienții sunt tratați cu același regim de tratament. În fază patru, centrul de investigații trebuie să raporteze foarte corect tot ce înseamnă efect secundar, până la cele mai mici lucruri care se întâmplă. Sunt foarte bune pentru noi, pentru că redă standardul de tratament din SUA. Transpune în practica medicală cel mai înalt standard de îngrijire existent în SUA. Ce poate fi mai atractiv?

Rep.: Câștigă și sistemul medical…

M.S.: Un alt mare beneficiu…după pacienți, este cel adus sistemului sanitar din punct de vedere economic. Eu nu am făcut încă o evaluare la ce înseamnă cei aproximativ 1500 de pacienți tratați în studii clinice, în acești nouă ani, la Clinica Sfântul Nectarie, dar cu siguranță este un mare plus.

„După cele șapte, opt ore de activitate de rutină, te retragi în birou și mai ai încă patru, cinci ore de lucru”

Rep.: Este și o muncă în plus, clar…

M.S.: Este. După cele șapte, opt ore de activitate de rutină, te retragi în birou și mai ai încă patru, cinci ore de lucru. Aici, la Clinică, toți medicii au contracte, fiind o activitate extra. Contractul este semnat cu sponsorul acelui trial clinic. Este muncă, responsabilitate, dar ai o satisfacție pe linie medicală, în primul rând, că vezi că vine pacientul și spune că este în viață la ani distanță datorită acestor progrese. Este o mare satisfacție. Este important, pentru a face acest lucru, să funcționezi într-o echipă unde sunt zece care au experiență, de exemplu. Eu așa i-am format pe toți cei din echipa mea, iar rezultatele se văd.

CE BENEFICII SUNT PENTRU PACIENȚI

Rep.: Concluzionând, care sunt beneficiile acestor studii clinice pentru pacienți?

M.S.: Avem, în primul rând, accesul la tratamente inovative, după care: supravegherea și îngrijirea îndeaproape a pacienților, prelungirea speranței de viață pentru pacienții cu afecțiuni severe/stadii avansate, acces gratuit și rapid la investigații modern, posibilitatea de diagnostic precoce a comorbidităților pe care nu le cunoaște, acces la dispozitive moderne pentru monitorizare a stării de sănătate și confortul psihic oferit de accesul la tratament modern.